精神药物在新型冠状病毒肺炎患者中的使用建议

精神药物在新型冠状病毒肺炎患者中的

使用建议

中华医学会精神医学分会

中国医师协会精神科医师分会

中华精神科杂志,2020,53：网络预发表.DOI:10.3760/

摘要

随着新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情的蔓延，部分精神障碍患者感染2019新型冠状病毒（2019-nCoV），以及新冠肺炎患者在疾病的发展和治疗中继发严重的精神症状，均影响了新冠肺炎的系统治疗，因此需要积极治疗新冠肺炎的同时维持或开始使用精神药物进行治疗，以控制精神症状。由于新冠肺炎患者的躯体基础状况较差，因此对精神药物的耐受性变差，精神药物和新冠肺炎治疗药物联合应用存在一定的相互作用风险。本文中汇总了现有的数据和防治指南，对新冠肺炎患者使用精神药物的耐受性情况、精神药物与其他药物的相互作用以及在特殊人群中使用的注意事项进行详细介绍，希望能为一线医生提供参考。

新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎），是一种由2019新型冠状病毒（2019-nCoV）感染引起的急性呼吸道传染病，自2019年12月在湖北省武汉市陆续发现以来，已经蔓延到我国其他地区以及境外。随着疫情扩散，已有精神障碍患者被确诊感染2019-nCoV，导致精神症状的波动和恶化；此外，由新冠肺炎引起的低氧血症、高碳酸血症，合并细菌感染导致的菌血症、败血症，危重患者出现多器官损害[1,2]，一些抗病毒药物（如干扰素）的不良反应[3,4]，对2019-nCoV的传染特点与新冠肺炎防控效果难以确切的预知，以及患者被隔离的治疗现况和治疗环境导致的恐慌、无助等，可能诱发各种精神症状，加大了对患者的治疗难度[5,6]。为了保障患者能够积极配合对新冠肺炎的治疗，早日康复，因此，需要联合精神药物以有效控制患者的精神症状[5,6,7]。

新冠肺炎以发热、干咳和乏力为主要表现，少数患者伴有肌肉酸痛等全身症状，重症患者多在1周后出现呼吸困难和（或）低氧血症，严重者可快速发展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出现凝血功能障碍及多器官功能衰竭[1,2]，实验室检查示血常规、肝脏转氨酶、肌酸激酶以及炎性因子水平异常[1]。通过对1例因新冠肺炎死亡的患者进行组织病理学分析，发现患者肺部组织表现为病毒性细胞病变样改变，肝部活体组织检查示中度微血管脂肪样变性以及轻度肝小叶汇管区活动性炎症，提示2019-nCoV感染或药物治疗可能造成肝损伤；心肌间质中有少量单核细胞炎性浸润[8]。因此，新冠肺炎患者接受精神药物治疗，其耐受性和安全性问题更为突出[2]。依据国家卫生健康委办公厅、国家中医药管理局办公室印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》的推荐，给予患者有效氧疗措施、抗病毒治疗和抗生素药物治疗[1]。抗病毒治疗方案中，建议优先使用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦合剂、利巴韦林（建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用）、磷酸氯喹、阿比多尔治疗。已有研究显示这些抗病毒药物治疗中可能诱发各种精神症状[3,4]，而且对细胞色素P450同工酶有影响，与精神药物有潜在药物相互作用风险[9]。基于此，国家卫生健康委疾病预防控制局牵头组织了国内精神医学、精神药理学以及内科学专家编写了新冠肺炎常见相关精神症状的处置建议。本文中主要介绍新冠肺炎患者接受常见精神药物治疗时的耐受性和安全性问题、新冠肺炎（治疗药物）与精神症状治疗药物的潜在相互作用以及特殊人群的治疗建议，希望有助于抗疫一线的医师规范安全地处置精神症状。

一、精神药物在新冠肺炎患者中使用的

总体原则

需要接受精神药物治疗的患者包括被确诊为新冠肺炎的精神障碍患者，以及出现了严重精神症状的新冠肺炎患者。常见精神症状包括意识障碍（谵妄）、失眠、精神病性症状、情绪症状和行为紊乱，因此镇静催眠药、抗精神病药、抗抑郁药为常用的治疗药物[10,11,12,13,14,15]。

治疗的总体原则[10,11,13]：首先，应当以治疗新冠肺炎为主，针对精神障碍患者感染2019-nCoV，维持原有的精神药物维持治疗；针对新冠肺炎患者伴发严重精神症状时，新加用精神药物对症处理精神症状。其次，需要考虑患者的机体耐受性发生了改变，以及精神药物和新冠肺炎治疗药物间潜在的相互作用风险，监测精神症状变化和不良反应发生情况，随时调整药物剂量。第三，首次使用精神药物进行对症治疗时，应尽量单一用药，从小剂量开始，根据病情需要和耐受性情况逐步递增剂量。第四，治疗全程联合心理干预。第五，重症新冠肺炎患者，紧急处置危及患者生命的躯体状况，必要时辅助精神药物保证患者顺利接受对紧急躯体状况的处置。

二、精神药物在新冠肺炎患者中使用的

注意事项

1．镇静催眠药：

镇静催眠药包括苯二氮类药物（benzodiazepines,BZDs）和非苯二氮类药物[10,14,15,16,17,18]。

（1）苯二氮类药物可快速控制新冠肺炎患者伴发的焦虑、失眠、兴奋激越等症状。国内可供选择的药物包括地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、咪达唑仑和阿普唑仑。苯二氮类药物分子的脂溶性、效价和消除半衰期决定了药物的起效时间、疗效及持续时间。高脂溶性、高效价及短半衰期的药物起效快、疗效强且持续时间短，易发生撤药综合征。如高效价的阿普唑仑、奥沙西泮、米达唑仑和劳拉西泮，脂溶性高，可快速由胃肠道吸收，并通过浓度梯度被动扩散快速分布进入脑内起效，随着血脑之间药物浓度梯度的改变继而快速从脑内排出进入血液，药物作用随即终止。该药可快速产生抗焦虑、镇静作用，但疗效较短，由于其从脑内排出的时间远比其从体内排出的时间快，因此发生呼吸抑制风险相对较小，快速停药可能会发生撤药反应，在治疗新冠肺炎患者伴发的焦虑、失眠症状时，可作为首选。

地西泮属于中等效价苯二氮类药物，氯硝西泮为高效价药物，二者在体内有复杂的代谢途径和多种活性代谢产物，如地西泮在体内首先被代谢为替马西泮和去甲西泮，二者被进一步代谢为奥沙西泮，这三种均是活性代谢产物，目前奥沙西泮已作为一种镇静催眠药在临床中开发应用。因此地西泮和氯硝西泮在机体内有较长的消除半衰期，比中短半衰期的药物更容易出现呼吸抑制。我国药典中氯硝西泮被归类为抗惊厥药。新冠肺炎属于呼吸道传染病，重症患者可能出现肺功能严重损害，应尽量避免长效和强效的苯二氮类药物。劳拉西泮和奥沙西泮在体内不经过肝脏代谢，经葡萄糖醛酸化后直接经肾脏排泄，适用于治疗伴有肝功能损害的患者。

（2）非苯二氮类药物，包括唑吡坦、佐匹克隆和右佐匹克隆，为新冠肺炎失眠患者的常用药物。唑吡坦起效快，作用时间短，可帮助入睡，老年人使用时可能会出现梦魇或梦游，应加强监护。右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋体，两者均属于中等半衰期药物，抗焦虑和致肌肉松弛作用弱，适用于治疗呼吸抑制患者伴发的入睡困难、夜间易醒或早醒[10,17,18]。

2．抗精神病药：

正在接受精神药物治疗的精神障碍患者，若精神症状稳定，原则上应继续维持原来的药物种类、剂量和用法；若精神症状明显加重或因2019-nCoV感染、抗病毒治疗诱发的精神症状，如兴奋、冲动、激越、幻觉、妄想、躁狂发作、谵妄等，应请精神科医师会诊。抗精神病药是首选治疗。新冠肺炎患者的耐受性差，使用精神药物时，需监测精神症状的变化和不良反应。首次药物治疗应单一用药、小剂量开始，根据病情需要和耐受性情况逐步递增剂量。抗精神病药的起始剂量和治疗剂量一般为常用最低剂量的1/3~1/2，剂量需缓慢递增[11,12]。

新冠肺炎共患精神障碍或伴有精神症状患者，治疗中常用的抗精神病药包括第1代抗精神病药氟哌啶醇注射剂型以及多种剂型的第2代抗精神病药。急性重症患者可选择肌肉注射剂型，如齐拉西酮或氟哌啶醇；欠合作的患者可以选择口腔崩解片剂型或利培酮口服液。新冠肺炎患者躯体状态差，可能存在电解质紊乱，尤其是接受阿奇霉素和莫西沙星治疗的新冠肺炎患者，使用齐拉西酮和注射氟哌啶醇时，需监测心电图和电解质水平，以降低QTc间期延长的发生风险。新冠肺炎合并糖尿病的患者，尤其是接受利托那韦治疗的患者[11,12,15,17,18]，应尽量避免选择奥氮平治疗。

首次使用抗精神病药的患者，敏感个体用药初期可能会出现体位性低血压和（或）反射性心动过速，以使用喹硫平较为常见；老年人群使用抗精神病药需要更小剂量，并且应进行临床密切监测。锥体外系不良反应是抗精神病药治疗中最常见的不良反应，可以选择苯海索对症处理；发生静坐不能的患者，因伴有焦虑和运动性不安的表现，往往易被误诊为病情加重或者焦虑，需仔细鉴别；针对静坐不能的患者可使用小剂量苯二氮类药物，如阿普唑仑或奥沙西泮。使用高剂量抗精神病药治疗时应避免突然停药[11,12,15,17,18]。

3．抗抑郁药：

抑郁是新冠肺炎及接受抗病毒治疗的患者中最常见的精神症状，严重者可出现强烈的自杀企图和行为，因此在新冠肺炎患者中抗抑郁药较为常用[13,15,17,18]。

抗抑郁药起效一般在治疗2周左右，如果患者伴有明显焦虑、失眠，早期可联合苯二氮类药物；权衡抗抑郁药在新冠肺炎患者中治疗的安全性和疗效，常用药物如SSRIs（包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰和氟伏沙明），SNRIs（包括文拉法辛和度洛西汀），曲唑酮和米氮平。伴有明显迟滞、缺乏动力的患者，可选择SNRIs，伴有失眠的患者，可选择曲唑酮或米氮平晚上服用。

氟西汀和帕罗西汀对CYP2D6同工酶有较强抑制作用，氟伏沙明对CYP1A2和CYP2C19同工酶有强抑制作用，如果患者接受利托那韦治疗，需要监测利托那韦的疗效和安全性；接受文拉法辛治疗的患者，尤其是老年人，需要监测血压；服用西酞普兰治疗的患者，尤其是接受阿奇霉素和莫西沙星治疗的新冠肺炎患者，需要监测QTc间期和血电解质水平。SSRIs可能会增加患者出血的风险，接受SSRIs治疗的患者需监测凝血时间，尤其是联合非甾体类消炎药治疗的患者；SSRIs治疗可能会出现低钠血症，在治疗期间应监测血电解质水平[13,15,17,18]。

三、精神药物在新冠肺炎患者使用中潜在的相互作用

1．药效学相互作用：

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中推荐的主要抗病毒治疗方案是α-干扰素和洛匹那韦/利托那韦合剂等。α-干扰素和利巴韦林治疗中常见的不良反应是诱发各种精神症状，如抑郁、自杀风险、躁狂发作和认知损害[1,2,3,4,7]，导致病情稳定的精神障碍患者出现症状波动和恶化，因此治疗期间需密切监测精神症状。

利托那韦可引起胰岛素抵抗，洛匹那韦有诱发代谢综合征的风险，因此与奥氮平联合治疗时，具有药效增强的风险，加重代谢综合征的发生风险。

洛匹那韦具有延长PR间期的风险，抗感染治疗药物阿奇霉素、莫西沙星的常见不良反应之一是延长QTc间期，因此在联合抗精神病药齐拉西酮、氟哌啶醇，尤其是注射治疗或者是使用抗抑郁药西酞普兰治疗时，需要监测心电图和电解质水平。

2．药代动力学相互作用：

药物代谢过程中的相互作用可发生在药物吸收、分布、代谢和排泄各个环节中，造成药物在剂量不变的前提下血药浓度改变，引起药物疗效变弱或者出现不良反应，比较常见的是药物分布和代谢过程中的相互作用[9,10,11,13,17,18,20]。

药物分布过程中的相互作用：药物在血液中与血浆蛋白结合呈现动态平衡，血浆蛋白结合率=与血浆蛋白结合的药物浓度/血药总浓度，发挥作用的是游离的药物成分。部分新冠肺炎患者，可能因为机体营养状态差，在药物治疗中血浆蛋白水平降低，使游离药物浓度升高，而发生不良反应。另外，高蛋白结合率（血浆蛋白结合率高于90%）的药物联合使用，具有潜在的蛋白竞争结合相互作用，如抗抑郁药舍曲林以及抗病毒药利托那韦和洛匹那韦合剂。

药物代谢过程中的相互作用：治疗新冠肺炎的洛匹那韦/利托那韦合剂，都有对CYP3A4同工酶的抑制作用，利托那韦对CYP2D6同工酶具有抑制作用。联合经这两个同工酶代谢的精神类药物时，应注意有升高精神药物浓度的潜在风险，如阿普唑仑、艾司唑仑、氯硝西泮、地西泮、奥氮平、阿立哌唑、氟哌啶醇、米氮平。另外，一些抗抑郁药，如氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明对CYP2D6、CYP3A4或CYP1A2同工酶具有较强抑制作用，如果新冠肺炎患者目前正接受洛匹那韦/利托那韦合剂治疗，则有潜在升高抗病毒药浓度的风险。由于药物对代谢酶的抑制或诱导作用是基于体外肝脏微粒体的研究结果，是否发生临床上的药物相互作用还取决于药物及同工酶在体内的状态，如体内同工酶结合部位药物是否达到足够的浓度、该酶对药物的代谢程度、药物是否有活性代谢产物、药物治疗窗的范围、患者体内代谢酶的内在活性以及个体的躯体状态等。大多数精神药物的治疗窗比较宽，具有多条代谢途径，而且具有活性代谢产物，因此尽管药物对肝脏同工酶具有抑制或诱导作用，临床上这些药物的联合使用并非禁忌。医生应了解这些信息和潜在风险，需要药物联合使用时，建议小剂量使用，缓慢加药，治疗中监测药物的不良反应，必要时减低剂量。

四、新冠肺炎伴有精神症状特殊人群的治疗考虑[8,9,10,11,12,13,14,15,16]

肺功能异常患者：在使用精神药物治疗时，应评价患者的呼吸功能，避免使用有呼吸抑制作用的药物。由于苯二氮类药物具有呼吸抑制的不良反应，肺功能异常患者出现焦虑、紧张和失眠时，可选择阿普唑仑0.4~1.2mg/d治疗。阿普唑仑脂溶性高，作用快速，可减少不良反应呼吸抑制的发生。

心血管系统功能异常患者：在使用精神药物治疗时，应主要考虑药物对血压和心律的影响。抗精神病药喹硫平用药初期可能会出现体位性低血压。抗抑郁药文拉法辛可能会引起血压升高。苯二氮类药物治疗时，少数患者可能出现血压降低。上述不良反应多见于老年人，对于老年人使用这些药物时，需要选择小剂量起始，缓慢加量。

肝功能异常患者：新冠肺炎患者可能伴有肝功能损害，对于肝功能异常的患者，选择精神药物时，需要评价肝脏功能，选择对肝脏影响较小的药物治疗，如抗精神病药齐拉西酮、帕利哌酮、舒必利；抗焦虑药奥沙西泮或劳拉西泮。

肾功能异常患者：肾脏损害的患者，在使用精神药物治疗时，应尽量选择不经过肾脏排泄的药物治疗，如帕立哌酮、阿立哌唑和齐拉西酮，抗抑郁药帕罗西汀。

老年人：老年人既是新冠肺炎的易患人群，也是容易发生药物相互作用和不良反应的高危人群，各类药物均需要小剂量起始，缓慢加药，降低治疗剂量，使用成人剂量的1/3~1/2。

儿童青少年：目前我国精神药物中，抗精神病药帕立哌酮和阿立哌唑具有青少年适应证，其他药物均未获得在儿童青少年中使用的适应证。儿童青少年新冠肺炎患者在治疗相关的精神症状时，抗精神病药优先选择阿立哌唑和帕立哌酮，抗抑郁药和抗焦虑药可选择舍曲林、氟西汀和氟伏沙明（均获得FDA批准具有儿童青少年治疗适应证）。

妊娠和哺乳妇女：大多数抗精神病药和抗抑郁药在孕期和哺乳期使用的风险不能排除。在使用精神药物治疗时，应在密切监测病情变化，并权衡治疗的获益和风险的基础上谨慎使用，必要时可选择经FDA批准的妊娠期药物分类B或C药物。

其他治疗信息：在使用精神药物治疗时，首次用药的不良反应一般发生在药物达峰时前后；经过5个半衰期药物可以达到稳态浓度，此时药物疗效可稳定发挥；停药5个半衰期后，97%的药物可排出体外，这些信息有助于在临床上判断药物的不良反应、疗效和停药后的反应。

五、小结

编写组成员：苏允爱（北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所）；刘琦（北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所）；司天梅（北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所）；陈景旭（北京回龙观医院）；李先宾（首都医科大学附属北京安定医院）；田成华（北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所）；刘忠纯（武汉大学人民医院）；石川（北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所）；杨灿（武汉大学人民医院）；李毅（武汉市精神卫生中心）；李闻天（武汉市精神卫生中心）；刘连忠（武汉市精神卫生中心）；童俊（武汉市精神卫生中心）；王化宁[空军军医大学第一附属医院（西京医院）]；王晓萍（武汉大学人民医院）；陈源源（北京大学人民医院）；王传跃（首都医科大学附属北京安定医院）；西英俊（首都医科大学附属北京安定医院）；谢斌（上海交通大学医学院附属精神卫生中心上海市精神卫生中心）；赵旭东（同济大学附属东方医院）；马弘（北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所）；王高华（武汉大学人民医院）；于欣（北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所）；李凌江（中南大学湘雅二医院中南大学精神卫生研究所）

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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北京大学第六医院公事部

国家精神卫生项目办公室

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